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六名好友为寻求刺激，决定偷偷潜入一栋杀人魔的故居，而他们即将了解到，这地方存在的恐怖诅咒，将把他们一个个拖入万劫不复的地狱之中！
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在密歇根州的一个沉闷的湖边小镇，汉娜-霍华德（梅丽莎-安舒茨饰演）曾经历一些超凡之事恍如隔世。多年来，这一事件被推到了她脑海的角落里，似乎被遗忘了，直到一次回家旅行开始解开她过去的记忆。她喋喋不休的嬉皮士母亲（维多利亚-杰克逊），小镇牧师（唐-莫斯特），和痴迷于猎杀大脚兽的哥哥（乔什-庞塞曼-佩里）能帮助她弄清这一切吗？谜团不断扩大，汉娜回来后，奇怪的事件又开始了。在当地人称为魔鬼十字路口的地方，天空中出现了奇怪的光。
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尖叫女王的声带受伤，在一个偏远的岛屿度假村接受康复治疗，那里的人们像她的电影中一样死去。
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克莱尔前往巴西，雇佣了河船船长达尼，帮助她传递一封给她妹妹艾米莉亚的重要信息。艾米莉亚是一位在亚马逊河研究粉红海豚的海洋生物学家。
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在入职培训的第一天，特里斯坦·麦肯齐博士前往银谷精神病院，那里关押着精神病罪犯。在那里，她从同样古怪的穆恩博士那里了解到了一系列奇怪的病例。
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新婚在即，准新娘凯瑟琳（马丽莎•泰特 Marissa Tait 饰）和她四个闺蜜兼伴娘索非娅（America Olivo 饰）、艾伯尔（Paulie Rojas 饰）、贝丝（Sita Young 饰）、杰茜卡（Arianne Zucker 饰）从美国来到墨西哥，准备进行最后的疯狂。这5个青春靓丽、喜好玩乐的女孩尽情放纵，全然不顾当地一个精通命理的老妇人对他们的警告。她们在夜店遇见几个同样来自美国的年轻小伙，索非娅和名叫罗伯（Nick Ballard 饰）一见钟情，其余的女孩则在此日继续踏上旅程。愉快的旅程被突如其来的抢劫所破坏，女孩们被当地的导游洗劫一空，丢弃在荒无人烟的地带。疲惫惶恐的她们徒步前往一个业已废弃的旅游胜地，却不知恐怖的噩梦才刚刚开始……
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该片由曾为史蒂文·索德伯格执导的《精神错乱》撰写剧本的乔纳森·伯恩斯坦和詹姆斯·格里尔编剧，讲述了科克伦饰演的艾莉·布劳恩的故事。艾莉是一位16岁的养女，患有一种神秘的疾病，她发现自己的生物科技亿万富翁父母（达斯马尔齐安和格林饰）正在采集她的血液用于邪恶的目的。
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年轻女性为摆脱身材焦虑，服用了一款号称 “零副作用” 的神奇减肥药。服药后，她减掉的脂肪并未消失，反而异化、分裂出一个与自己一模一样的嗜血分身。这个由她身体诞生的怪物，以猎杀本体为乐，为了活下去，她必须对抗这个由自己的焦虑催生的恐怖存在。
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小镇的主心骨奥斯曼·摩尔，在得力手下惨死于恶熊袭击后，被迫接纳了由游方牧师伊贡带领的神秘三人组。这群人以筹备集市、抓捕恶熊为名闯入小镇，却在暗中掀起风暴。奥斯曼被牧师的挑唆与谎言步步吞噬，对妻子黛西与手下的“私情”疑心疯长。在小镇的血腥暴力、超自然阴影与人性猜忌交织的地狱里，他从掌控者沦为被操控的棋子，最终走向毁灭性的疯狂。