宋运辉（王凯饰）天资聪颖，却出身不好，一直倍受歧视，但是他把握住了1978年恢复高考的机会，抓住机遇，勤学苦干，当上了国企的技术人员，一步步晋升，奠定了成功人生的基础，但也在新时代的变革中逐渐迷失。与宋运辉不同的是他的姐夫雷东宝（杨烁饰）。他出身贫寒、属于苗正根红的“大老粗”，行动力十足。在乡村改革的浪潮中带领村民紧跟政策，一直走在时代的前沿。但由于自身文化水平不高，眼界不够开阔，最终绊倒在新事物脚下。如果说宋运辉和雷东宝的经历是国营经济和集体经济的缩影。那么个体户杨巡（董子健饰）无疑就是个体经济的典型代表，在翻滚向前的时代中，他手忙脚乱抓住过商机，也踩踏过陷阱，生意场上几经波折，最终拥有了自己的产业，成为了那个时代个体经济的典型代表。

一介书生牛喜（赵君 饰）内心充满理想且正直、善良而又聪慧、幽默，但偏偏屡试不中，在世态炎凉的社会里，牛喜为躲债只得携妻带子背景离乡，在异乡小店里牛喜已弹尽粮绝，店主却逼牛喜付清店钱才能上路。几乎同时大贪官朱喜却因贪污巨款而东窗事发，幸得当朝太师庇护才得以从轻发落。朱喜被贬为三鸦县县令，他与太师达成交易，藏好财宝以伺机东山再起。心黑手辣的朱喜杀掉参与窃宝的人，然后逃往三鸦县，半路被江湖勇士郑天炮截击，不想朱喜的情妇媚娘却乱中携藏宝图——福禄图逃跑。郑大侠中朱喜毒镖，朱喜继续逃亡，诡计多端的朱喜窃喜媚娘偷走的是假福禄图。牛喜夫妇正辛苦打工还债，发现中毒的郑天炮，于是牛喜不顾一切地救活了郑大侠。郑大侠醒来见与朱喜酷肖的牛喜几乎惊呆了，于是拨刀欲再搏斗，牛喜忙解释因由，郑大侠抱拳相谢，随即领牛喜夫妇在郊野伏击朱喜，郑大侠怒斩朱喜，郑大侠为报救命之恩，将朱喜的福禄图和行囊送与牛喜夫妇，并“硬逼”他们冒名顶替……

故事开始于1960年代，北京的一所大杂院里生活着梁鼎元（杨立新 饰）、舒义海（韩童生 饰）和马福顺（宁文彤 饰）三户人家。老梁的妻妹何爽（宋佳 饰）是个理发师，老大不小了还未成家，老梁没少操心，其实何爽早有心仪之人，那是七年前相识的小提琴手老康（丁志诚 饰）。心术不正的舒义海和副食店唐经理（李强 饰）借机向何爽身上泼污水，倔犟的何爽殉情身亡。从小与小姨感情深厚的梁尘长大后进理发店学徒，目的是查出当年诬陷小姨的仇人。当他刚查出一点眉目，始作俑者之一唐经理意外死去。后来梁尘结识了老康的儿子康凌云（方晓歌 饰）的女友单红（章龄之 饰），俩人一见钟情，老康感觉这是报应，他劝儿子退出竞争。舒义海的女儿兆欣（霍思燕 饰）与梁尘自幼在大杂院长大，她也深爱着梁尘，伹梁尘还是选择了单红，康凌云对梁尘怀恨在心…

周筱风是东立医院心内科副主任医师，他性格内敛，工作生活严格自律，是科主任白及和院领导的重点培养对象，是心内科的骨干。他与性格直率冲动的心外医生林逸成为冠脉小组的搭档，两人医疗理念不同，分歧很大。林逸也是刚入职不久，之前在西立医院只专注做手术，缺少与同事的交流和协作，他的直属领导兼老师曹诺亚认为这不利于他成长，因此推荐他去东立医院新成立的心脏中心工作。周筱风的妹妹方筱然为了追求自己的理想，也为了缓和哥哥与母亲的关系，考入东立医院成为心外重症监护室医生。三个人在治病救人的过程中，由不理解、对峙到相互欣赏、扶持，成为了很好的工作伙伴。

洛离从⼩被困于⽆灵之地银州⼤陆，成为天绝杀堂的第⼀杀⼿。⽗亲慈云⼤师牺牲⾃⼰为洛离换来⼀线⽣机，让其逃离银州，前往中天主世界去寻找真正的修仙之路。