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流浪汉赵三发，与查案受伤的大内高手李传卫，因相貌相似偶然互换了身份。李传卫趁机混入反清组织并被委以重任，陈馨儿(赵丽颖)赵三发却入宫成了禅位前后的乾隆皇帝贴身侍卫。没有一丝武功的“低手”赵三发，游走于乾隆、嘉庆与和珅之间。虽然方法不同、地位不同、身份不同，但他们却明暗联手，在紧要关头，帮助嘉庆皇帝除掉了和珅，联手挫败了明教的叛乱阴谋。同时，他们也找回了相隔已久的兄弟亲情，找到了各自的所爱。随着朝野斗争逐渐明朗化，随着李传卫的记忆逐渐恢复，也随着赵三发的越搅越深，他们二人在无意中互相靠拢着。同时，他们渐渐感觉到了对方的存在。当嘉庆皇帝准备大赏功臣的时候，他们却离朝而去，一起去寻找自己亲生父母的坟茔。
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剧情：
公元683年，唐高宗驾崩，其子李显（王昊 饰）继位，武氏皇太后（殷桃 饰）次年立李旦（田宇鹏 饰）为帝，废李显为庐陵王，从此开始了武则天独断朝纲的时代。嗣圣元年九月，徐敬业（董彦麟 饰）发动扬州叛乱，反对武则天独裁统治，武氏遣大军迅速平息，并诛杀了顾命大臣裴炎（杨洪武 饰）等朝内反对派，进一步巩固了执政地位。之后，她设计逼反李唐宗室，逐渐清除异己，凡是对自己执政不利的人统统诛杀之。为达到称帝之目的，她任人唯亲，滥用酷吏，并从古籍中寻找女人执掌天下的典故广布天下。她还建万象神宫，造祥瑞，为日后称帝大造舆论。在废黜李显后的第五年，即垂拱四年五月十八，武氏加尊“圣母神皇”向女皇梦迈出了第一步......
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故事发生在清末江南某地。郑家和曹家因祖冤结仇几代，老死不相往来。当时大清朝摇摇欲坠，社会动荡不安。曹家二少爷曹光汉（朱雨辰 饰）受西方民主思想影响，在瑞典机械师路卡斯（MartiWaIIstrom 饰）帮助下，开办了一家火柴厂，以振兴民族工业。其父曹光器（张国立 饰）却有难言之隐，妻子曹金氏（朱茵 饰）与他人通奸生下孽子耳朵（侯祥 饰），由于娘家地位显赫，加之为曹家创下辉煌家业，光器只好忍气吞声。光绪帝驾崩后，曹家逐渐落败，受郑玉松（张志坚 饰）影响，曹光汉加入了与官府作对的蓝衣会，不久身陷囹圄。期间，妻子玉楠（宋佳 饰）与路卡斯偷情怀孕，所生异种被曹老爷赐名子春，孩子出生当日，曹光汉被斩首示众。奸夫路卡斯暴毙机房，处死孽子的重仼赋予了耳朵......
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自清雍正以来，乐家老店同仁堂被钦定为“御药供奉”，至乐家第八代已声名大震。病家闻名纷纷求药，而日本浪人小野勾结在乐家长大的曹化伦，蓄谋夺走密方药谱。 曹化伦盗方被老东家乐宏达撞见，行凶纵火，烧毁乐家细料药库；又勾结御药房白太监扣押御药银子，竟使老店雪上加霜，无钱制药，无药可售。王爷误以为乐家“拿搪”，一怒下令撤销乐家御药供奉，另行招标。面对内外交困，乐宏达老人为保住二百年老字号，毅然隔代传印，将堂印传给孙子乐宏达。 乐宏达临危受命，在妻子徐瑞珍帮助下，以海底捞月之功，夺回御药供奉。并得到光绪皇帝的赐匾。曹化伦又怂恿王爷，下令老店不得在民间售药，只供宫廷。乐宏达体味到“进则为良相，退则为良医”，“进而济世，退而济民”，“抗旨”卖药。乐宏达力助孙子，利用大总管李莲英的病情，一药回天。西太后终于开禁。 流落北京被乐家收留的女伶丛玉珠，暗恋乐宏达，然而为营救乐宏达出狱，舍身将自己嫁给曹化伦。 甲午战争，清军赴朝鲜抗敌。乐宏达赶造出十万包“诸葛行军散”，赠送将士，却被药材商人借机抬价，欠下巨款。年关债主逼债，乐宏达借贷无门，愤而变卖祖宅。药材商人得知赠药原因，慨然放弃债权。老店又一次绝处逢生。 丫头兰香之父胡七死里逃生，被诬追捕。乐家掩护胡七，却被曹化伦出卖。乐宏达将兰香收为义孙女。在徐瑞珍的撮合下，兰香与乐宏达喜结良缘。 八国联军炮轰大栅栏，老店店堂化于一炬。乐宏达命乐宏达、徐瑞珍陪同怀有身孕的兰香逃出京城，为乐家留下后代。小野率日本兵闯入乐家搜取密方，乐宏达〈应该是乐阔海〉以毒酒相酬，与之同归于尽。 乐宏达潜回京城，痛不欲生。他找到了爷爷珍藏的秘方药谱，将其藏入乐宏达的棺材。曹化伦有疑，趁夜开棺，徐瑞珍和义伶响九霄设计将曹吓死。 老店在废墟上重张，乐宏达却因饱受摧残离别人世。弥留之际，正值他的儿子乐同仁满岁“抓周”。在满桌的官帽、元宝、笔墨、绸缎之间，小同仁却抓起了《同仁堂药典》……