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本剧是对《同志亦凡人》英国原版的重塑，故事发生在美国新奥尔良，讲述一群朋友的生活在一场悲剧后发生了改变。
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汉娜回到她的出生地，试图找到母亲当年弃她而去的原因。在当地医院里她发现了一名神秘的植物人艾萨克。她的出现让艾萨克奇迹苏醒，而她的身世之谜也逐渐浮出了水面……
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不打官司好多年的哈佛大学法律系知名教授Paul Armstrong（Sean Connery）这日收到一封鸣冤信：佛罗里达州一名女孩被人绑架谋杀，警方将黑人大学生Bobby（Blair Underwood）视作凶手，并在缉拿后严刑逼供令其签字画押，前途光明的年轻人只因是黑人变作死囚。 Paul被信件打动，决定重出江湖为Bobby辩护。一番缜密调查，Paul找到足以还Bobby清白之躯的证据，但他没有想到，一切均系Bobby的精心策划，自己及家人才是他的真正目标。
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贾斯汀（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）和菲尔（约翰·C·赖利 John C. Reilly 饰）是一对结婚多年的夫妻，两人的感情早已名存实亡，菲尔沉迷于毒品和酒精之中，整天和损友布达（蒂姆·布雷克·尼尔森 Tim Blake Nelson 饰）厮混在一起。毒品的副作用让菲尔患上了不育症，贾斯汀想要成为一个母亲的愿望被无情的剥夺了。 一个名叫霍尔顿（杰克·吉伦哈尔 Jake Gyllenhaal 饰）的年轻男孩的出现吸引了贾斯汀的注意，霍尔顿特立独行的生活方式让贾斯汀深深的为其着迷，随着时间的推移，他们之间的关系终于超越了单纯的友谊。布达发现了贾斯汀和霍尔顿之间的私情，于是开始了对于贾斯汀的漫长的敲诈，更糟的是，在此节骨眼上，贾斯汀发现自己有喜了。
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瑞恩（马特•达蒙 Matt Damon饰 ）是二战期间的美国伞兵，被困在了敌人后方。更不幸的是，他的三个兄弟全部在战争中死亡，如果他也遇难，家中的老母亲将无依无靠。 美国作战总指挥部知道了这个情况，毅然决定组织一个小分队前往救援，其中包括米勒上尉（汤姆•汉克斯 Tom Hanks 饰 ）和翻译厄本（杰里米.戴维斯 Jererry Davies饰）。然而，敌方危险重重，他们一路上随时与死亡打交道。他们非常怀疑，到底值不值得冒着八个人的生命危险，去搭救一个人。 大家一路辗转寻找瑞恩，对于这次搭救行动，有人不满，有人热忱，有人好奇。大家一次次闻到死神的气息，瑞恩的获救付出了沉重的代价。
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索尼娅（芮妮·齐薇格Renée Zellweger 饰）是一个性格十分开朗，脑袋里装满了古灵精怪的念头的女孩。命运将她和名为门德尔（格伦·菲茨杰拉德 Glenn Fitzgerald 饰）的男人联系到了一起，两人一见钟情，很快携手步入婚姻的殿堂。门德尔是犹太教虔诚的教徒，生活中的一切事物皆遵循上帝的旨意。很快，索尼娅就发现，门德尔需要的只是一个人们传统观念中的“妻子”，而不是她这个有血有肉的人。
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乔（华金·菲尼克斯 Joaquin Phoenix 饰）有着非常悲惨的过去，他的父亲是一个暴力狂，总是无端对乔和他的母亲（朱迪思·罗伯茨 Judith Roberts 饰）施以拳脚。如今，乔和母亲过着相依为命的生活，有过参军经历的他在退伍之后成为了联邦调查局的探员，之后又开始干杀手的勾当，“经纪人”约翰（约翰·道曼 John Doman 饰）打理着涉及到乔工作的方方面面。 某日，一位州参议员找到了乔，希望他能够去拯救他的女儿妮娜（叶卡特琳娜·萨姆索诺夫 Ekaterina Samsonov 饰）。刚开始，乔只把它当做是一个寻常的任务，但随着时间的推移，乔渐渐在其中发现了猫腻，并且开始怀疑起了州参议员的真正动机。
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亚当（罗宾•威廉斯 饰）想成为一名医生是在他的精神疾病痊愈之后，后来他进入了维吉尼亚医学院学习。可是院内的传统观念的限制使医生们开来都十分不近人情。他不屑于这种状态，于是他把欢笑看做是医治病人的一个重要处方。他总是穿着鲜艳的衣服，带着滑稽的装扮到学院去，为的就是能让每一位病人都开怀大笑。校方对亚当的行为十分不满，但他还是冒着被勒令退学的危险坚持着自己那套理念。亚当需要克服的东西众多，从医路上又将有不同的挑战与不同的人与事在等着他，亚当仍不懈的为着梦想前行。
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麦克斯韦尔（埃尔登·汉森 Elden Henson 饰）的父亲是一名杀人犯，再加上他自身患有智力障碍，虽然生得人高马大，但麦克斯韦尔的一生都是在耻笑和欺侮中度过的，可尽管命运待他是如此的的不公，麦克斯韦尔依然保留了他那颗如同金子般的善良内心。凯文（基南·卡尔金 Kieran Culkin 饰）从小就体弱多病，却拥有聪敏过人的头脑。母亲担心他因为体格的原因被同龄人欺负，因此生活里对他处处保护，这在无形之中给凯文带来了困扰，让他非常渴望自由的滋味。在机缘巧合之下，这两个如同两块拼图一般契合的男孩相遇了，他成为了他的保护伞，他成为了他的头脑，两人珍贵的友情化作养料，滋养了他们的一生。