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上世纪二十年代，白色恐怖时期，全城封锁，李一民（王源 饰）临危受命，孤身担起护送重要人物秘密撤离的重任。但此时，组织遭到严重破坏，孤立无援，举步维艰。李一民决定暗中寻求帮助，他一路遇到了老师候少烈（李晨 饰）、工友章贵生（印小天 饰）、同窗丁梦华（张雪迎 饰）、许天平（梁靖康 饰）、江岳（此沙 饰）、罗世闻（翟潇闻 饰）、周文素（李嘉鑫 饰）等早已走上了不同人生道路的昔日旧友，谁值得信任同行？“孤星小队”再次集结，本以为精心布局的撤离计划，却早已笼罩在敌人的天罗地网之下，撤离时刻，迫在眉睫，把最后一颗子弹留给自己，能否博得一线生机？
剧情：
故事发生在民国年间。南方都会德城是一座充满罪恶的城市，这天，警局公孙泽（王凯 饰）探长收到“蓝信人”死亡预告信，他急忙带人赶赴预告地点。赵小曼从天而降摔死在警方眼前，法医胡雪莉（张俪 饰）疑为自杀，但检查官包正（张铎 饰）断言是谋杀。正在这时“江南船王”的女婿陈士美（刘牧 饰）又被炸身亡，来德城寻夫的秦晓莲（刘雨鑫 饰）成了嫌疑人。古玩店发生命案，包正、公孙泽及探员展超（胡宇威 饰）全力侦破。蹊跷事一波未平一波又起，德城议长赵训（高曙光 饰）刚出生的儿子阳阳在医院被人用死猫偷换，经多方周旋，竟破获了一个非法医药集团的惊天阴谋......
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通缉犯陈桂林（阮经天 饰）在逃亡藏匿中失去最后一个亲人，同时得知自己只有不到三个月的生命。万念俱灰的他原打算投案自首，可是当发现他在三大通缉犯中仅仅排名第三时，内心突然躁动起来。在此之后，他决定仿效古时候周处除三害的故事，临终之际要在江湖上留下他的传奇名号。通过地下医生张贵卿（谢琼煖 饰），陈桂林找到了分别排名第二和第一的香港仔（袁富华 饰）和牛头的线索，随后踏上征途。贪嗔痴，三毒熬煎，红尘混沌之人，被业障缠绕，永远无法跳脱因果轮回……电影引用的“周处除三害”典故，见于《晋书·周处传》和《世说新语》。